Epigenetic modulation of neurodegenerative process

Le risque de développer une maladie neurodégénérative croît en raison de l’allongement de l’espérance de vie et du vieillissement des populations. Ce risque pourrait être exacerbé par la dégradation globale de la qualité de l’environnement. Ainsi, en l’absence de soins appropriés, les maladies neurodégénératives pourraient représenter un lourd fardeau socio-économique.

Nous cherchons à relever ce défi en étudiant les mécanismes fondamentaux qui sous-tendent le processus neurodégénératif et en testant de nouvelles approches thérapeutiques. Notre objectif est de décrypter les mécanismes clés dans deux maladies neurodégénératives représentatives : la maladie d’Alzheimer et la maladie de Huntington.

Plus précisément, nous étudions comment les régulations épigénétiques sont perturbées dans les cellules cérébrales affectées par ces maladies. Les régulations épigénétiques définissent les mécanismes qui modifient le programme génétique d’une cellule sans en altérer la séquence ADN, mais en induisant des changements chimiques réversibles de la chromatine (e.g. l’acétylation des histones), affectant in fine son état de relaxation. Les mécanismes épigénétiques jouent un rôle déterminant dans la différenciation cellulaire et l’acquisition d’une identité cellulaire précise. Ils sont aussi impliqués dans le vieillissement cellulaire, en provoquant une érosion épigénétique entraînant une perte progressive de l’identité et de la fonction des cellules. De plus, les facteurs environnementaux influencent les régulations épigénétiques, soit positivement en améliorant la valeur adaptative d’un organisme, soit négativement en induisant un stress cellulaire excessif. Dans le cerveau, une régulation équilibrée de ces mécanismes permet la mise en œuvre de réponses comportementales adaptées, auxquels contribuent par exemple les processus d’apprentissage et de mémoire. Quelle est la relation entre régulation épigénétique et mécanisme neurodégénératif ? Nous pensons qu'il est nécessaire de répondre à cette question afin de comprendre le lien entre qui lie la neurodégénérescence, le vieillissement cérébral et le déclin cognitif et d’identifier les moyens de modifier ces processus.

En combinant des technologies de pointe, en particulier des approches multi-omiques qui permettent de cartographier le paysage épigénétique à l'échelle du génome et de manière spécifique à chaque type cellulaire dans des tissus cérébraux malades, avec des outils génétiques, l'imagerie cellulaire et des tests comportementaux, nous visons à établir de nouveaux cadres conceptuels pour faire progresser la recherche translationnelle sur les maladies neurodégénératives. Cela comprend des stratégies telles que le développement de modulateurs épigénétiques, la promotion de la résilience des cellules cérébrales, et le ralentissement du vieillissement cérébral.

• Rafael Alcala Vida, Post-Doctorant (2017-2021)
• Ali Awada, Doctorant (2019)
• Ines Ben Abdallah, Doctorante (2024)
• Baptiste Brulé, Doctorant (2024)
• Christopher Borcuk, Doctorant (2021)
• Iris Grgurina, Doctorante (2024)
• Caroline Lotz, Doctorant (2021)
• Marie-Dominique Marinutti, IR (2021-2023)
• Isabel Paiva, Post-doctorante (2018-2022)
• Estelle Schueller, Doctorante (2020)
• Jonathan Seguin, Post-doctorant (2017-2021)
• Laura Tzeplaeff, Doctorante (2021)
• Xiao-Lan Wang, Doctorante (2021)

1. Herbeaux K, Borcuk C, Mursch C, Kemmel V, Bousiges O, Boutillier AL, Mathis C, Héraud C. Passive immunization against amyloid peptide restores pattern separation deficits in early stage of amyloid pathology but not in normal aging. Explor Neuroprot Ther. 2025;5:1004108. https://doi.org/10.37349/ent.2025.1004108 

2. Brulé B, Alcalá-Vida R, Penaud N, Scuto J, Mounier C, Seguin J, Khodaverdian SV, Cosquer B, Birmelé E, Le Gras S, Decraene C, Boutillier AL, Merienne K. Accelerated epigenetic aging in Huntington's disease involves polycomb repressive complex 1. Nat Commun. 2025 Feb 11;16(1):1550. doi: 10.1038/s41467-025-56722-z. PMID: 39934111; PMCID: PMC11814324.

3. Paiva I, Seguin J, Grgurina I, Singh AK, Cosquer B, Plassard D, Tzeplaeff L, Le Gras S, Cotellessa L, Decraene C, Gambi J, Alcala-Vida R, Eswaramoorthy M, Buée L, Cassel JC, Giacobini P, Blum D, Merienne K, Kundu TK, Boutillier AL. Dysregulated expression of cholesterol biosynthetic genes in Alzheimer's disease alters epigenomic signatures of hippocampal neurons. Neurobiol Dis. 2024 Aug;198:106538. doi: 10.1016/j.nbd.2024.106538. Epub 2024 May 22. PMID: 38789057.

4. Schueller E, Grgurina I, Cosquer B, Panzer E, Penaud N, Pereira de Vasconcelos A, Stéphan A, Merienne K, Cassel JC, Mathis C, Blanc F, Bousiges O, Boutillier AL. A novel mouse model reproducing frontal alterations related to the prodromal stage of dementia with LEWY bodies. Neurobiol Dis. 2024 Oct 15;201:106676. doi: 10.1016/j.nbd.2024.106676. Epub 2024 Sep 20. PMID: 39307398.

5. Tzeplaeff L, Seguin J, Le Gras S, Megat S, Cosquer B, Plassard D, Dieterlé S, Paiva I, Picchiarelli G, Decraene C, Alcala-Vida R, Cassel JC, Merienne K, Dupuis L, Boutillier AL. Mutant FUS induces chromatin reorganization in the hippocampus and alters memory processes. Prog Neurobiol. 2023 Aug;227:102483.

6. Alcala Vida, R, Lotz C, Seguin J, Decraene C, Brulé B, Awada A, Bombardier A, Cosquer B, Pereira de Vasconcelos A, Brouillet E, Cassel JC, Boutillier AL, Merienne, K. Altered-activity-regulated H3K9 acetylation at TGF-beta signaling genes during egocentric spatial memory processing in Huntington’s disease mice. Prog. Neurobiol. 2022 Dec;219:102363. doi:10.1016/j.pneurobio. 2022.102363.

7. Borcuk C, Héraud C, Herbeaux K, Diringer M, Panzer É, Scuto J, Hashimoto S, Saido TC, Saito T, Goutagny R, Battaglia D, Mathis C. Early memory deficits and extensive brain network disorganization in the AppNL-F/MAPT double knock-in mouse model of familial Alzheimer's disease. Aging Brain. 2022 Jun 2;2:100042. doi: 10.1016/j.nbas.2022.100042. eCollection 2022

8. Linard M, Ravier A, Mougué L, Grgurina I, Boutillier AL, Foubert-Samier A, Blanc F, Helmer C. Infectious Agents as Potential Drivers of α-Synucleinopathies. Mov Disord. 2022 Mar;37(3):464-477.

9. Paiva I, Cellai L, Meriaux C, Poncelet L, Nebie O, Saliou JM, Lacoste AS, Papegaey A, Drobecq H, Le Gras S, Schneider M, Malik EM, Müller CE, Faivre E, Carvalho K, Gomez-Murcia V, Vieau D, Thiroux B, Eddarkaoui S, Lebouvier T, Schueller E, Tzeplaeff L, Grgurina I, Seguin J, Stauber J, Lopes LV, Buée L, Buée-Scherrer V, Cunha RA, Ait-Belkacem R, Sergeant N, Annicotte JS, Boutillier AL*, Blum D*. Caffeine intake exerts dual genome-wide effects on hippocampal metabolism and learning-dependent transcription. J Clin Invest. 2022 Jun 15;132(12):e149371. *joint last authors

10. Alcala Vida, R., Seguin J, Lotz C,Molitor AM, Irastorza-Azcarate I, AwadaA, Karasu N, Bombardier A, Cosquer B, Skarmeta JLG, Cassel JC, Boutillier AL, Sexton T, Merienne, K. Age-related and disease locus-specific mechanisms contribute to early remodelling of chromatin structure in Huntington's disease mice. Nature Commun. 2021 Jan 13;12(1):364. doi: 10.1038/s41467-020-20605-2. 

11. Pistono C, Zimmermann A, Morel C, Herbeaux K, Héraud C, Dumont-Kientzy S, Pevet P, Felder-Schmittbuhl MP, Mathis C. Major role of MT2 receptors in the beneficial effect of melatonin on long-term recognition memory in C57BL/6J male mice. Horm Behav. 2021 Nov;136:105076. doi: 10.1016/j.yhbeh.2021.105076. Epub 2021 Oct 9.

12. Wang XL, Kooijman S, Gao Y, Tzeplaeff L, Cosquer B, Milanova I, Wolff SEC, Korpel N, Champy MF, Petit-Demoulière B, Goncalves Da Cruz I, Sorg-Guss T, Rensen PCN, Cassel JC, Kalsbeek A, Boutillier AL*, Yi CX*. Microglia-specific knock-down of Bmal1 improves memory and protects mice from high fat diet-induced obesity. Mol Psychiatry. 2021 May 28. doi: 10.1038/s41380-021-01169-z *joint last authors

13. Alcalà-Vida R, Awada A, Boutillier AL, Merienne K. Epigenetic mechanisms underlying enhancer modulation of neuronal identity, neuronal activity and neurodegeneration. Neurobiol Dis. 2020 Oct 27;147:105155. doi: 10.1016/j.nbd.2020.105155. 

14. Schueller E, Paiva I, Blanc F, Wang XL, Cassel JC, Boutillier AL*, Bousiges O.* Dysregulation of histone acetylation pathways in hippocampus and frontal cortex of Alzheimer's disease patients. Eur Neuropsychopharmacol. 2020 Apr;33:101-116. *co-corresponding authors

15. Chantal Mathis (2019) The value of the object recognition paradigm in investigating animal models of Alzheimer's disease: Advances and future directions, in. Ennaceur A and de Souza Silva M (Editors), Handbook of Object Novelty Recognition, Volume 26, Academic Press, pp. 307-330 https://doi.org/10.1016/B978-0-12-812012-5.00021-5

16. Merienne N, Meunier C, Schneider A, Seguin J, Nair SS, Rocher AB, Le Gras S, Keime C, Faull R, Pellerin L, Chatton JY, Neri C, Merienne K, Déglon N. Cell-Type-Specific Gene Expression Profiling in Adult Mouse Brain Reveals Normal and Disease-State Signatures. Cell Rep. 2019 Feb 26;26(9):2477-2493.e9. doi: 10.1016/j.celrep.2019.02. 

17. Chatterjee S, Cassel R, Schneider-Anthony A, Merienne K, Cosquer B, Tzeplaeff L, Halder Sinha S, Kumar M, Chaturbedy P, Eswaramoorthy M, Le Gras S, Keime C, Bousiges O, Dutar P, Petsophonsakul P, Rampon C, Cassel JC, Buée L, Blum D, Kundu TK, Boutillier AL. Reinstating plasticity and memory in a tauopathy mouse model with an acetyltransferase activator. EMBO Mol Med. 2018 Nov;10(11). pii: e8587.

18. Cès A, Burg T, Herbeaux K, Héraud C, Bott JB, Mensah-Nyagan AG, Mathis C.  Age-related vulnerability of pattern separation in C57BL/6J mice. Neurobiol Aging. 2018 Feb;62:120-129. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2017.10.013. Epub 2017 Oct 25.

19. Douchamps V, Mathis C. A second wind for the cholinergic system in Alzheimer's therapy. Behav Pharmacol. 2017 Apr;28(2 and 3-Spec Issue):112-123.

20. Le Gras S, Keime C, Anthony A, Lotz C, De Longprez L, Brouillet E, Cassel JC, Boutillier AL, Merienne K. Altered enhancer transcription underlies Huntington's disease striatal transcriptional signature. Sci Rep. 2017 Feb 22;7:42875. doi: 10.1038/srep42875. 

21. Bott JB, Héraud C, Cosquer B, Herbeaux K, Aubert J, Sartori M, Goutagny R, Mathis C.  APOE-Sensitive Cholinergic Sprouting Compensates for Hippocampal Dysfunctions Due to Reduced Entorhinal Input. J Neurosci. 2016 Oct 5;36(40):10472-10486. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1174-16.2016.

22. Achour M, Le Gras S, Keime C, Parmentier F, Lejeune FX, Boutillier AL, Néri C, Davidson I, Merienne K. Neuronal identity genes regulated by super-enhancers are preferentially down-regulated in the striatum of Huntington's disease mice. Hum Mol Genet. 2015 Jun 15;24(12):3481-96. doi: 10.1093/hmg/ddv099.